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Investigaciones

Línea 1: Caveolina-1 como un regulador negativo de HIF-1α en el cáncer. (PI: A. Quest)

Caveolina-1 es considerado como un supresor tumoral mediante la regulación negativa de la transcripción dependiente de β-catenin/Tcf-Lef. Sin embargo, tal regulación sólo se observó en presencia de E-cadherina. En los tumores sólidos, el aumento en el desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno debido a la vascularización insuficiente, activa el factor inducido por hipoxia-1 (HIF1). La evidencia reciente sugiere que la expresión de HIF1α es mayor en los ratones knock-out de caveolina-1. Además, caveolina-1 en ausencia del estroma tumoral se asocia con mayor estrés oxidativo debido al mal funcionamiento mitocondrial en la hipoxia y a un aumento de la expresión de genes implicados en la glicólisis. En base a estas observaciones proponemos explorar la posible existencia de una relación inversa entre la caveolina-1 y la expresión de genes dependientes de HIF1α.

Línea 2: La regulación de la autofagia y macroautofagia mediada por chaperónas en los miocitos cardíacos. (PI: S. Lavandero)

En el corazón, el IGF-1 aumenta la síntesis de proteínas y reduce la degradación de proteínas. La insulina regula el crecimiento y el metabolismo cardiaco. En el músculo cardíaco, aumento de la síntesis de proteína está asociada con la hipertrofia cardiaca. Por otra parte, la hipertrofia fisiológica implica también la regresión del crecimiento celular cardíaca, probablemente a través de un mecanismo de degradación controlada de las proteínas. La degradación de proteínas en el músculo cardíaco está mediada tanto por la vía lisosomal y la vía de la ubiquitina-proteasoma. Macroautofagia y autofagia mediada chaperónas (CMA) son dos vías lisosomales bien conocidos de la degradación de proteínas. Tanto macroautofagia y CMA están regulados en respuesta a diferentes inductores de estrés, incluyendo la privación del hambre/de nutrientes, la hipoxia, las especies reactivas del oxígeno (ROS), orgánulos dañados y agregados de proteínas. Nuestro objetivo es determinar si la señalización de Ca2+ inducida por el estrés/ROS desencadena macroautofagia y la autofagia mediada por chaperones en los cardiomiocitos, y si ambos procesos se impide por la insulina y o IGF-1.

Línea 3: la respuesta del músculo esquelético a lipotoxicidad involucra ATP extracelular y especies reactivas de oxígeno, lo que lleva a la resistencia a la insulina.  (PI: E. Jaimovich)

En el músculo esquelético el ATP, una molécula considerado durante mucho tiempo como fuente de energía, regula la proliferación, la diferenciación y la regeneración y también promueve la estabilización de la unión neuromuscular. Hemos descrito que el ATP liberado por estímulos eléctricos desencadena los transitorios de calcio y la expresión génica. El mecanismo por el que el ATP extracelular regula la expresión génica y el papel de ATP extracelular en la homeostasis de la glucosa, así como los eventos que no sea la regulación de la expresión génica, son poco conocidos. Proponemos que los procesos de señalización activadas por la liberación de ATP están implicados en la plasticidad músculo adulto. Por lo tanto, nuestro objetivo es determinar si el ATP liberado por la célula muscular bajo estímulos fisiológicos es una señal autocrina importante que regula tanto la expresión génica muscular y el metabolismo.

Línea 4: Comunicación intraorganelar inducida por estrés. (PI: S. Lavandero)

La comunicación intracelular es un requisito previo fundamental para la mayoría las formas de vida basados ​​en células. La mayoría de las células eucariotas contienen una variedad de orgánulos de membrana-limitado y con frecuencia la función de orgánulos es coordinada por la comunicación a través de los sitios de contacto de membrana formados tras la yuxtaposición de las respectivas organelas. La maquinaria molecular implicada en la formación y la regulación de estas estructuras, así como la determinación de su función precisa siguen siendo en gran medida desconocido. Vamos a evaluar si el aumento de la comunicación del retículo endoplásmatico-mitocondrias como consecuencia de la inhibición de mTOR por rapamicina requiere la participación de Herp y la caveolina-1, y si la señalización de IGF-1 receptor está compartimentado en invaginaciones de la membrana plasmática que forman microdominios asociadas a la envoltura nuclear.

Línea 5: Lipotoxicidad y resistencia a la insulina en células β-pancreáticas y del corazón. (PI: A. Quest)

La acumulación de lípidos en el corazón, músculo esquelético, páncreas, hígado y el riñón está asociado con la insuficiencia cardíaca, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este proceso, denominado lipotoxicidad, representa muchas facetas atribuidos a la “síndrome metabólico”. Lipotoxicidad asociado con los niveles de ácidos grasos libres elevada (FFA) es considerado uno de los factores más relevantes asociados a la resistencia a la insulina y la pérdida de viabilidad de las células β-pancreáticas. Los mecanismos por los cuales los AGL provocan estos cambios en TDM2 serán evaluados en los experimentos con inhibidores de los tres sistemas de proteasas.

Línea 6: Atrofia muscular inducida por estrés.  (PI: E. Jaimovich)

La atrofia muscular, también conocida como pérdida de masa muscular, es un síndrome debilitante que se desarrolla lentamente con la edad (sarcopenia) o aparece rápidamente en las etapas tardías de enfermedades mortales, tales como el cáncer y sepsis (caquexia). Los mecanismos moleculares de la sarcopenia y la caquexia recién se están empezando a esclarecer. Aquí se evaluará si los diferentes estímulos, como las ERO y los glucocorticoides, pueden regular la autofagia en el músculo esquelético y su implicación en la atrofia muscular.